Warum sich die COVID-19-Delta-Variante so leicht verbreitet und Menschen so schnell infiziert

Dieses Banddiagramm zeigt die Struktur des Spike-Proteins der Delta-Variante, bevor das Virus mit seiner Zielzelle fusioniert. Die N-terminale Domäne (NTD) ist in Blau und die Rezeptor-bindende Domäne (RBD) in Cyan dargestellt. Quelle: Bing Chen, PhD, Boston Children’s Hospital

Die Erkenntnisse haben Auswirkungen auf die nächste Generation COVID-19 Impfstoffe und Behandlungen.

Die Delta-Variante von SARS-CoV-2 hat die Welt erobert und ist innerhalb weniger Monate zur dominierenden Variante geworden. Eine neue Studie des Boston Children’s Hospital, veröffentlicht am 26. Oktober 2021, in Wissenschaft, erklärt, warum Delta so leicht verbreitet wird und Menschen so schnell infiziert, und schlägt eine gezieltere Strategie für die Entwicklung zukünftiger COVID-19-Impfstoffe und -Behandlungen vor.

Im vergangenen Frühjahr zeigte Studienleiter Bing Chen, PhD, wie mehrere frühere SARS-CoV-2-Varianten (Alpha, Beta, G614) ansteckender wurden als das ursprüngliche Virus. Jede Variante erhielt eine genetische Veränderung, die das Spike-Protein stabilisierte – das Oberflächenprotein, auf dem aktuelle Impfstoffe basieren. Diese Mutation erhöhte die Fähigkeit der Variante, in Zellen einzudringen.

Die kurz darauf auftauchende Delta-Variante ist die ansteckendste bisher bekannte Variante. Chen und sein Kollege machten sich auf den Weg, um zu verstehen, warum. „Wir dachten, da muss etwas ganz anderes passieren, denn Delta sticht unter allen Varianten heraus“, sagt Chen. „Wir haben eine Eigenschaft gefunden, von der wir glauben, dass sie für ihre Übertragbarkeit verantwortlich ist und die bisher einzigartig für Delta zu sein scheint.“

Schnelle Fusion, schneller Einstieg

Damit SARS-CoV-2 unsere Zellen infizieren kann, binden seine Spikes zuerst an einen Rezeptor namens ACE2. Die Stacheln ändern dann dramatisch ihre Form und falten sich in sich zusammen. Diese Klapperbewegung verschmilzt die äußere Membran des Virus mit den Membranen unserer Zellen.

Mit zwei Arten von zellbasierten Assays zeigen Chen und Kollegen, dass Deltas Spike-Protein besonders gut für die Membranfusion geeignet ist. Dadurch konnte ein simuliertes Delta-Virus menschliche Zellen deutlich schneller und effizienter infizieren als die anderen fünf SARS-CoV-2-Varianten (siehe Balkendiagramm). Dies war insbesondere dann der Fall, wenn Zellen relativ geringe Mengen des ACE2-Rezeptors aufwiesen.

Membranfusion: Delta vs. andere Varianten

Die Delta-Variante von SARS-CoV-2 fusionierte viel schneller mit Zellmembranen als fünf andere Varianten (Alpha, Beta, G614, Gamma und Kappa). Bildnachweis: Zhang J; et al. Wissenschaft 2021 26.10.; DOI: 10.1126/science.abl9463

„Die Membranfusion benötigt viel Energie und einen Katalysator“, erklärt Chen. „Unter den verschiedenen Varianten stach Delta durch seine Fähigkeit hervor, die Membranfusion zu katalysieren. Das erklärt, warum Delta viel schneller übertragen wird, warum man es nach einer kürzeren Exposition bekommen kann und warum es mehr Zellen infizieren und so hohe Viruslasten im Körper produzieren kann.“

Gestaltung von Interventionen, informiert durch Struktur

Um zu erfahren, wie sich Mutationen in den Varianten auf die Struktur des Spike-Proteins auswirken, verwendeten Chen und Kollegen Kryo-Elektronenmikroskopie, die bis auf atomare Ebene auflöst. Sie bildeten Spike-Proteine ​​der Delta-, Kappa- und Gamma-Varianten ab und verglichen sie mit Spikes der zuvor charakterisierten G614-, Alpha- und Beta-Varianten.

Alle Varianten hatten Veränderungen in zwei Schlüsselteilen des Spike-Proteins, die von den neutralisierenden Antikörpern unseres Immunsystems erkannt werden: der Rezeptorbindungsdomäne (RBD), die an den ACE2-Rezeptor bindet, und der N-terminalen Domäne (NTD). Mutationen in beiden Domänen können dazu führen, dass neutralisierende Antikörper weniger in der Lage sind, an den Spike zu binden.

„Das erste, was uns bei Delta aufgefallen ist, war, dass es eine große Veränderung der NTD gab, die für seine Resistenz gegen neutralisierende Antikörper verantwortlich ist“, sagt Chen. „Die RBD hat sich auch verändert, aber dies führte zu einer geringen Veränderung der Antikörperresistenz. Delta blieb gegenüber allen von uns getesteten Antikörpern gegen RBD empfindlich.“

Bei den anderen Varianten stellten die Forscher fest, dass jede die NTD auf unterschiedliche Weise veränderte, die ihre Konturen veränderte. Die RBD wurde ebenfalls mutiert, aber die Änderungen waren begrenzter. Insgesamt blieb die Struktur der RBD über die Varianten hinweg relativ stabil, was wahrscheinlich ihre entscheidende Rolle bei der Bindung an den ACE2-Rezeptor behält. Die Forscher glauben daher, dass die RBD ein günstigeres Ziel für die nächste Generation von Impfstoffen und Antikörperbehandlungen ist.

„Wir würden das NTD nicht ins Visier nehmen wollen, weil das Virus schnell mutieren und seine Struktur ändern kann; es ist ein bewegliches Ziel“, erläutert Chen. „Es könnte am effektivsten sein, auf die RBD zu zielen – das Immunsystem auf diese kritische Domäne zu konzentrieren und nicht auf das gesamte Spike-Protein.“

Referenz: „Membranfusion und Immunevasion durch das Spike-Protein der SARS-CoV-2-Delta-Variante“ von Jun Zhang, Tianshu Xiao, Yongfei Cai, Christy L. Lavine, Hanqin Peng, Haisun Zhu, Krishna Anand, Pei Tong, Avneesh Gautam , Megan L. Mayer, Richard M. Walsh, Jr., Sophia Rits-Volloch, Duane R. Wesemann, Wei Yang, Michael S. Seaman, Jianming Lu und Bing Chen, 26. Oktober 2021, Wissenschaft.
DOI: 10.1126/science.abl9463

Jun Zhang, PhD, und Tianshu Xiao, PhD, vom Boston Children’s Hospital waren Co-Erstautoren des Papiers. Die Studie wurde von Emergent Ventures, dem Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness (MassCPR) und den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse AI147884, AI141002, AI127193, AI39538 und AI165072).


Source: SciTechDaily by scitechdaily.com.

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