Neue Erkenntnisse über die Entwicklung von Asthma-Medikamenten

Cryo-EM-Strukturen von CCR1-Gi-Komplexen. Bildnachweis: Universität Zhejiang

Asthma ist weltweit eine der häufigsten chronischen Atemwegserkrankungen und ihre Prävalenz steigt. Epidemiologische Studien zeigen, dass die Inzidenz von Asthma in verschiedenen Ländern zwischen 1% und 18% liegt. Weltweit leiden mehr als 400 Millionen Menschen an Asthma. Die Zahl der Asthmapatienten ab 20 Jahren in China beträgt über 45,7 Millionen. Die Behandlung von Asthma ist jedoch alles andere als zufriedenstellend. Daher ist es dringend erforderlich, die Pathogenese von Asthma zu erforschen und neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren.

Prof. Shen Huahao und Prof. Ying Songmin vom Second Affiliated Hospital der Zhejiang University School of Medicine haben sich mit Prof. Zhang Yan von der Zhejiang University School of Medicine zusammengetan, um verschiedene N-terminale Verkürzungen des endogenen Chemokins CCL15 als ausgeglichen zu identifizieren und zu charakterisieren oder voreingenommene Agonisten, die auf CCR1 abzielen, die eine solide Grundlage für die Entwicklung von Asthma-Medikamenten gegen CCR1 bilden. Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Natur Chemische Biologie am 24.12.

Bereits 2003 leistete Shen Huahao Pionierarbeit beim Nachweis, dass Eosinophile direkt Asthma auslösen können. Mit unablässigen Bemühungen in mehr als 10 Jahren haben Shen und Ying die Schlüsselrolle der CCR1-Aktivierung des Chemokinrezeptors weiter aufgeklärt. Sie identifizierten CCR1 und seine Liganden erstmals als neue Angriffspunkte für die Asthmabehandlung.

Dennoch sind fast zwei Jahrzehnte lang alle niedermolekularen Medikamente gegen Asthma, die auf Chemokinrezeptoren abzielen, in klinischen Phase-II-Studien gescheitert.

„Wir haben den lebenswichtigen Schlüssel der CCR1-Aktivierung bei Entzündungen klar identifiziert, aber wir können keinen praktikablen Weg finden, um sie zu hemmen. Dies liegt daran, dass wir ihren intrinsischen Mechanismus nicht entschlüsseln können. Aus diesem Grund können wir sie nicht genau regulieren“, sagte Ying. “Wir hoffen, dass wir ein tiefgreifendes Verständnis der Wechselwirkung zwischen CCR1 und seinen Liganden gewinnen können, um dieses Rätsel zu lösen.”

Der Chemokinrezeptor CCR1 ist einer der Typen des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR). GPCRs stellen die größte Familie von Transmembranproteinen dar und sind die wichtigsten Angriffspunkte für Medikamente im menschlichen Körper. Prof. Zhang Yan widmet sich seit langem der Erforschung der GPCR-Signalgebung und der strukturellen Pharmakologie. Er hat die auf Kryo-Elektronenmikroskopie basierende GPCR-Strukturpharmakologie entwickelt und eine Reihe von Errungenschaften auf dem Gebiet der GPCR-Strukturpharmakologie erzielt.

Daher unternahmen Shen, Ying und Zhang gemeinsame Anstrengungen, um die hochauflösende Struktur des G-Proteinkomplexes von CCR1, der an verschiedene CCL15-Verkürzungen gebunden ist, aufzuklären.

Sie fanden heraus, dass die zunehmende Sekretion von Metalloenzymen bei Entzündungen wie ein scharfes Messer wirkt, das CCL15-Liganden in drei Subtypen mit unterschiedlichen Längen zerschneiden kann: CCL15L, CCL15m, und CCL15S. Diese drei Chemokine können zu unterschiedlichen Signalwegen führen.

Kryo-EM-Dichtekarten zeigten, dass die Seitenkette von Tyr291 (Y2917,43) in der orthosterischen Bindungstasche von CCR1 zeigte bemerkenswert unterschiedliche Konformationen mit unterschiedlichen Liganden. Die verzerrten Signaleigenschaften von CCL15 verschwanden nach Y291 . praktisch in der Luft7,43 mutiert, was darauf hindeutet, dass Y2917,43 ist die wichtigste Aminosäurestelle, die die voreingenommene Aktivierung von CCL15 auf CCR1 vermittelt. Zusammen mit pharmakologischen und computergestützten Studien zeigte diese Studie die unverzichtbare Rolle von Y2917,43 bei der Identifizierung von GPCR-Liganden und der Signalübertragung.

“Y2917,43 ist wie ein Weichensteller, der die Richtung von Signalen bestimmt”, sagte Zhang. “Sobald wir wissen, wie Signalmoleküle CCR1 aktivieren, werden wir in der Lage sein, Wege zu finden, um sie am Funktionieren zu hindern. Infolgedessen können wir uns überlegen, wie wir diesen ‘Weichenwärter’ in unserer zukünftigen Arbeit versiegeln können.”

„Der ultimative Zweck der Grundlagenforschung ist es, der klinischen Medizin zu dienen. Als nächstes werden wir an der Entwicklung strukturorientierter niedermolekularer Wirkstoffe gegen CCR1 arbeiten. Bisher haben wir einige Fortschritte in der Erforschung niedermolekularer Wirkstoffe und deren Identifizierung gemacht Mechanismus von CCR1″, sagte Shen.


Zur Verfügung gestellt von der Zhejiang University


Source: Phys.org – latest science and technology news stories by phys.org.

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