Neue Entdeckung zeigt, dass menschliche Zellen RNA-Sequenzen in DNA schreiben können – stellt zentrales Prinzip der Biologie in Frage

In einer Entdeckung, die lange gehegte Dogmen in der Biologie in Frage stellt, zeigen Forscher, dass Säugetierzellen RNA-Sequenzen wieder in DNA umwandeln können, eine Leistung, die bei Viren häufiger ist als bei eukaryotischen Zellen.

Zellen enthalten eine Maschinerie, die DNA in einen neuen Satz dupliziert, der in eine neu gebildete Zelle eingeht. Dieselbe Klasse von Maschinen, Polymerasen genannt, bauen auch RNA-Nachrichten, die wie Notizen aus dem zentralen DNA-Rezeptspeicher kopiert werden, damit sie effizienter in Proteine ​​eingelesen werden können. Es wurde jedoch angenommen, dass Polymerasen nur in einer Richtung von DNA zu DNA oder RNA arbeiten. Dadurch wird verhindert, dass RNA-Botschaften in das Master-Rezeptbuch der genomischen DNA zurückgeschrieben werden. Jetzt liefern Forscher der Thomas Jefferson University den ersten Beweis dafür, dass RNA-Segmente in DNA zurückgeschrieben werden können, was möglicherweise das zentrale Dogma der Biologie in Frage stellt und weitreichende Auswirkungen auf viele Bereiche der Biologie haben könnte.

„Diese Arbeit öffnet die Tür zu vielen anderen Studien, die uns helfen werden, die Bedeutung eines Mechanismus zur Umwandlung von RNA-Nachrichten in DNA in unseren eigenen Zellen zu verstehen“, sagt Richard Pomerantz, PhD, außerordentlicher Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Thomas Jefferson Universityson . „Die Tatsache, dass eine menschliche Polymerase dies mit hoher Effizienz tun kann, wirft viele Fragen auf.“ Dieser Befund legt zum Beispiel nahe, dass RNA-Nachrichten als Vorlagen für die Reparatur oder das Umschreiben von genomischer DNA verwendet werden können.

Die Arbeit wurde am 11. Juni 2021 in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.

Zusammen mit dem Erstautor Gurushankar Chandramouly und anderen Mitarbeitern begann das Team von Dr. Pomerantz mit der Untersuchung einer sehr ungewöhnlichen Polymerase namens Polymerase Theta. Von den 14 DNA-Polymerasen in Säugerzellen übernehmen nur drei den Großteil der Arbeit, das gesamte Genom zu duplizieren, um die Zellteilung vorzubereiten. Die restlichen 11 sind hauptsächlich an der Erkennung und Durchführung von Reparaturen beteiligt, wenn ein Bruch oder ein Fehler in den DNA-Strängen vorliegt. Polymerase Theta repariert DNA, ist aber sehr fehleranfällig und macht viele Fehler oder Mutationen. Die Forscher stellten daher fest, dass einige der „schlechten“ Eigenschaften von Polymerase Theta diejenigen waren, die sie mit einer anderen zellulären Maschine teilte, wenn auch einer bei Viren häufiger – der reversen Transkriptase. Wie Pol Theta fungiert die HIV-Reverse-Transkriptase als DNA-Polymerase, kann aber auch RNA binden und RNA in einen DNA-Strang zurücklesen.

In einer Reihe eleganter Experimente testeten die Forscher die Polymerase Theta gegen die Reverse Transkriptase von HIV, die zu den am besten untersuchten ihrer Art gehört. Sie zeigten, dass Polymerase Theta in der Lage war, RNA-Nachrichten in DNA umzuwandeln, was sie genauso gut wie die reverse Transkriptase von HIV tat, und dass sie tatsächlich eine bessere Arbeit leistete, als wenn sie DNA in DNA duplizierte. Polymerase Theta war effizienter und führte weniger Fehler ein, wenn eine RNA-Matrize zum Schreiben neuer DNA-Nachrichten verwendet wurde, als wenn DNA in DNA dupliziert wurde, was darauf hindeutet, dass diese Funktion der Hauptzweck in der Zelle sein könnte.

Die Gruppe arbeitete mit dem Labor von Dr. Xiaojiang S. Chen am USC zusammen und verwendete Röntgenkristallographie, um die Struktur zu definieren, und stellte fest, dass dieses Molekül seine Form ändern konnte, um das sperrigere RNA-Molekül aufzunehmen – eine Leistung, die unter Polymerasen einzigartig ist.

„Unsere Forschung legt nahe, dass die Hauptfunktion der Polymerase Theta darin besteht, als reverse Transkriptase zu wirken“, sagt Dr. Pomerantz. „In gesunden Zellen könnte der Zweck dieses Moleküls in der RNA-vermittelten DNA-Reparatur liegen. In ungesunden Zellen wie Krebszellen wird Polymerase Theta stark exprimiert und fördert das Wachstum von Krebszellen und die Arzneimittelresistenz. Es wird spannend sein, weiter zu verstehen, wie die Aktivität der Polymerase Theta auf RNA zur DNA-Reparatur und zur Vermehrung von Krebszellen beiträgt.“

Referenz: „Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-temlated DNA repair“ von Gurushankar Chandramouly, Jiemin Zhao, Shane McDevitt, Timur Rusanov, Trung Hoang, Nikita Borisonnik, Taylor Treddinick, Felicia Wednesday Lopezcolorado, Joseph Tatiana Kent, Labiba A. Siddique, Joseph Tatiana Kent, Labiba A. Siddique Mallon, Jacklyn Huhn, Zainab Shoda, Ekaterina Kashkina, Alessandra Brambati, Jeremy M. Stark, Xiaojiang S. Chen und Richard T. Pomerantz, 11. Juni 2021, Wissenschaftliche Fortschritte.
DOI: 10.1126 / sciadv.abf1771

Diese Forschung wurde durch die NIH-Zuschüsse 1R01GM130889-01 und 1R01GM137124-01 sowie R01CA197506 und R01CA240392 unterstützt. Diese Forschung wurde auch teilweise durch ein Stipendium der Tower Cancer Research Foundation unterstützt. Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten.


Source: SciTechDaily by scitechdaily.com.

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