Hüpfende Gene schützen vor Krebs


Manchen Tieren wurde ein ungewöhnlich langes Leben geschenkt – ihre nächsten Verwandten wären längst gestorben, aber diese leben und leben. Zu diesen Langlebern gehören Maulwurfsratten – kleine unterirdische Nagetiere, die bis zu zwanzig Jahre alt werden. Andere Nagetiere der gleichen Größe leben zehnmal weniger. In vielerlei Hinsicht verdanken Maulwurfsratten ihre Langlebigkeit der Tatsache, dass sie keinen Krebs haben. Die Haupteigenschaft bösartiger Zellen ist die schnelle und unkontrollierte Teilung, aber wenn solche Zellen bei Maulwurfsratten auftreten, sterben sie sofort ab. Sie werden durch das Immun-Signalprotein Beta-Interferon (IFN-β) abgetötet, aber bisher war unklar, was das Interferon-Signal in Zellen auslöst, die begonnen haben, sich in bösartige Zellen zu verwandeln.

Mitarbeiter der University of Rochester schreiben an Naturimmunologiedass der Anti-Krebs-Mechanismus bei Maulwurfsratten durch spezielle Sequenzen in der DNA, die Retrotransposons genannt werden, ausgelöst wird. Alle Transposons (oder mobilen genetischen Elemente) können sich mehr oder weniger selbstständig von einer Stelle in der DNA zu einer anderen kopieren, weshalb sie oft als springende Gene bezeichnet werden. Der Sprungmechanismus ist bei verschiedenen Transposontypen unterschiedlich (zum Beispiel kopieren sich Retrotransposons selbst durch eine Zwischenkopie in Form eines RNA-Moleküls), aber sie sind auf die eine oder andere Weise für eine Zelle ziemlich gefährlich: ein springendes Gen kann schwere Mutationen verursachen, die Arbeit eines nützlichen Gens stören oder im Allgemeinen deaktivieren. Daher versuchen Zellen, die Aktivität von Transposons zu unterdrücken. Sie unterdrücken sie, indem sie die DNA der Transposons mit Methyl-Tags bedecken. Dies ist eine der sogenannten epigenetischen Regulationsmethoden: Enzyme, die DNA mit Methylgruppen umhüllen oder diese entfernen, verändern die Aktivität von Genen für lange Zeit. Methylierte Retrotransposons schlafen lange ein und stören das Leben der Zelle nicht.

Aber mit zunehmendem Alter beginnt der Mechanismus der epigenetischen Regulation zu versagen. Und das wird übrigens als einer der Gründe für die bösartige Entartung von Zellen gesehen: Onkologische Erkrankungen, die bei älteren Menschen auftreten, entstehen unter anderem dadurch, dass epigenetische Schlösser Onkogene wegfliegen. Sie fliegen jedoch nicht nur von den Genen weg, die die Zelle zur malignen Transformation drängen, sondern auch von Retrotransposons.

Die Forscher fanden heraus, dass in den Zellen von Maulwurfsratten, die sich sehr schnell zu teilen begannen, die Aktivität der DNA-Methyltransferase, eines der Enzyme, das Methylgruppen an die DNA anhängt, abnimmt. Gleichzeitig steigt die Aktivität von Retrotransposons in den präkanzerösen Zellen von Maulwurfsratten – und gleichzeitig steigt die Aktivität von Interferon Beta, was die Zelle in den Tod treibt.

Retrorazone verhalten sich ähnlich wie Retroviren (der bekannteste davon ist HIV), die sich in die zelluläre DNA integrieren können. Medikamente, die die Aktivität von Retroviren unterdrücken, wirken auch gegen Retrotrasposons, und wenn Maulwurfszellen mit solchen Medikamenten behandelt wurden, starben sie nicht, sondern teilten sich weiter. Wenn gleichzeitig der mit Beta-Interferon verbundene Signalweg bei Maulwurfsratten abgeschaltet wurde, begannen sie, krebsartige Tumore zu entwickeln. Beta-Interferon ist Bestandteil des angeborenen Immunsystems, und vermutlich werden Retrotransposons von der intrazellulären Immunabwehr als Virusangriff wahrgenommen – die infizierte Zelle muss absterben. Nur in diesem Fall stirbt die sich schnell teilende präkanzeröse Zelle ab, in der durch altersbedingtes Versagen epigenetischer Schlösser Pseudoviren aufgewacht sind – springende Gene.

Es ist wichtig, dass der gleiche Mechanismus in menschlichen Zellen aktiviert werden kann. Durch Unterdrückung der Arbeit der DNA-Methyltransferase oder durch Stimulierung von Retrotransposons ist es möglich, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen. Natürlich funktioniert dieser Mechanismus bei uns nicht, aber es gibt etwas zu bedenken für diejenigen, die neue Methoden zur Behandlung von Krebs entwickeln.

Neben Maulwurfsratten gibt es noch andere Tiere auf der Welt, die keine Angst vor Krebs haben. Zum Beispiel Elefanten, die durch mehrere Dutzend Anti-Tumor-Gene vor Krebs geschützt sind. Ein weiteres Beispiel sind Nacktmulle, enge Verwandte von Maulwurfsratten, die seit langem von denselben Forschern der University of Rochester unter der Leitung von Andrei Seluanov und Vera Gorbunova untersucht wurden. Maulwurfsratten leben wie Maulwurfsratten sehr lange und ohne bösartige Tumore. Dies liegt vor allem daran, dass alternde Zellen von Maulwurfsratten die Aktivität ihrer eigenen Gene unterdrücken, wodurch sie länger als gewöhnlich leben können, und dass das System zur Korrektur von Mutationen in der DNA bei diesen Nagetieren äußerst effizient funktioniert.


Source: Автономная некоммерческая организация "Редакция журнала «Наука и жизнь»" by www.nkj.ru.

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