Beschädigtes Lebergewebe wird mit der Zellregenerationstherapie schneller als je zuvor wiederhergestellt

Leberzellen wurden teilweise in jüngere Zellen umprogrammiert

Leberzellen wurden unter Verwendung von Yamanaka-Faktoren (weiß) teilweise in jüngere Zellen (rot) umprogrammiert. Die Zellkerne (blau) und Zytoskelettproteine ​​(grün) sind ebenfalls gezeigt. Bildnachweis: Salk Institute

Salk-Wissenschaftler verbessern die Leberregeneration bei Mäusen, was zu neuen Behandlungsmethoden für Lebererkrankungen führen könnte.

Säugetiere können Organe normalerweise nicht so effizient regenerieren wie andere Wirbeltiere wie Fische und Eidechsen. Jetzt haben Salk-Wissenschaftler einen Weg gefunden, Leberzellen teilweise in einen jugendlicheren Zustand zurückzusetzen, wodurch sie geschädigtes Gewebe schneller als bisher beobachtet heilen können. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Zellberichte am 26. April 2022 zeigen, dass die Verwendung von Reprogrammierungsmolekülen das Zellwachstum verbessern kann, was zu einer stärkeren Regeneration des Lebergewebes bei Mäusen führt.

„Wir freuen uns darauf, Fortschritte bei der Reparatur von Zellen geschädigter Lebern zu machen, da Ansätze wie dieser eines Tages auf den Ersatz des gesamten Organs selbst ausgeweitet werden könnten“, sagt der korrespondierende Autor Juan Carlos Izpisua Belmonte, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und Inhaber des Roger Guillemin-Lehrstuhl. „Unsere Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer Therapien für Infektionen, Krebs und genetisch bedingte Lebererkrankungen sowie Stoffwechselerkrankungen wie nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) führen.“

Concepcion Rodriquez Esteban Juan Carlos Izpisua Belmonte Tomoaki Hishida

Von links: Concepcion Rodriquez Esteban, Juan Carlos Izpisua Belmonte und Tomoaki Hishida. Bildnachweis: Salk Institute

Die Autoren zeigten zuvor, wie vier zelluläre Reprogrammierungsmoleküle – Oct-3/4, Sox2, Klf4 und c-Myc, auch „Yamanaka-Faktoren“ genannt – können den Alterungsprozess verlangsamenss sowie die Regenerationsfähigkeit des Muskelgewebes bei Mäusen verbessern. In ihrer neuesten Studie verwendeten die Autoren Yamanaka-Faktoren, um zu sehen, ob sie die Lebergröße erhöhen und die Leberfunktion verbessern und gleichzeitig die Gesundheitsspanne der Mäuse verlängern könnten. Dabei werden reife Leberzellen teilweise wieder in „jüngere“ Zustände umgewandelt, was das Zellwachstum fördert.

„Im Gegensatz zu den meisten unserer anderen Organe ist die Leber bei der Reparatur von beschädigtem Gewebe effektiver“, sagt Co-Erstautor Mako Yamamoto, ein Mitarbeiter im Labor von Izpisua Belmonte. „Um herauszufinden, ob die Geweberegeneration von Säugetieren verbessert werden könnte, haben wir die Wirksamkeit von Yamanaka-Faktoren in einem Mauslebermodell getestet.“

Mako Yamamoto

Mako Yamamoto. Bildnachweis: Salk Institute

Das Problem, mit dem viele Forscher auf diesem Gebiet konfrontiert sind, ist, wie die Expression von Faktoren kontrolliert werden kann, die zur Verbesserung der Zellfunktion und -verjüngung erforderlich sind, da einige dieser Moleküle ein wucherndes Zellwachstum verursachen können, wie es beispielsweise bei Krebs auftritt. Um dies zu umgehen, verwendete das Team von Izpisua Belmonte ein kurzfristiges Yamanaka-Faktor-Protokoll, bei dem die Mäuse nur einen Tag lang behandelt wurden. Das Team verfolgte dann die Aktivität der teilweise umprogrammierten Leberzellen, indem es regelmäßig Proben nahm und genau überwachte, wie sich die Zellen über mehrere Generationen teilten. Auch nach neun Monaten – etwa einem Drittel der Lebensspanne des Tieres – hatte keine der Mäuse Tumore.

„Yamanaka-Faktoren sind wirklich ein zweischneidiges Schwert“, sagt Co-Erstautor Tomoaki Hishida, ein ehemaliger Postdoktorand im Labor von Izpisua Belmonte und derzeit außerordentlicher Professor an der Wakayama Medical University in Japan. „Einerseits haben sie das Potenzial, die Leberregeneration in geschädigtem Gewebe zu fördern, haben aber die Kehrseite, dass sie Tumore verursachen können. Wir waren begeistert, als wir feststellten, dass unser kurzfristiges Induktionsprotokoll die guten Wirkungen ohne die schlechten hat – verbesserte Regeneration und kein Krebs.“

Die Wissenschaftler machten eine zweite Entdeckung, als sie diesen Umprogrammierungsmechanismus in einer Laborschale untersuchten: Ein Gen namens Top2a ist an der Reprogrammierung von Leberzellen beteiligt und ist einen Tag nach einer kurzzeitigen Yamanaka-Faktor-Behandlung hochaktiv. Top2a kodiert für Topoisomerase 2a, ein Enzym, das beim Aufbrechen und Wiederverbinden hilft DNS Stränge. Als die Forscher das Gen blockierten, das die Topoisomerase 2a-Spiegel senkte, sahen sie eine 40-fache Verringerung der zellulären Reprogrammierungsraten, was zu weitaus weniger jungen Zellen führte. Die genaue Rolle, die Top2a spielt in diesem Prozess bleibt ein zukünftiges Forschungsgebiet.

„Es gibt noch viel zu tun, bevor wir die molekularen Grundlagen der Programmieransätze für die Zellverjüngung vollständig verstehen können“, sagt Izpisua Belmonte. „Dies ist eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung wirksamer und universeller medizinischer Behandlungen und die Umkehrung der Auswirkungen menschlicher Krankheiten.“

Referenz: „Teilweise zelluläre Reprogrammierung in vivo verbessert die Plastizität und Regeneration der Leber“ 26. April 2022, Zellberichte.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110730

Izpisua Belmonte ist derzeit Institutsleiterin von Altos Labs Inc. und Professorin am Salk Institute.

Diese Arbeit wurde von einem Forschungsstipendium der Uehara Memorial Foundation UCAM und der Fundacion Dr. Pedro Guillen unterstützt.

Weitere Autoren waren Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves und Pradeep Reddy von Salk; Guang-Hui Liu und Jing Qu von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften; Michael Holmes, Fei Yi und Raymond D. Hickey von Ambys Medicines; Pedro Guillen Garcia von der Clínica CEMTRO; Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; Antoni Castells und Josep Campistol von der Krankenhausklinik von Barcelona; und Akihiro Asai vom Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.


Source: SciTechDaily by scitechdaily.com.

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